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Guglionesi è sorto dopo la distruzione di Usconio una città romana. Guglionesi si distende su tre colli, questi colli, partono dalla costa adriatica e dominano la parte terminale della vallata del fiume Biferno.
Guglionesi ha un’altitudine di circa 375 metri e dista dal mare circa 10 chilometri. Queste due caratteristiche rendono Guglionesi un paese particolarmente godibile nella stagione estiva.
L’origine del nome forse deriva dalla guglia, pianta acquatica che nasce copiosamente sulle rive del fiume Biferno, o forse deriva dalla combinazione di Colle-Nisyus (Colle di Nisio o di Niso) alludendo a Bacco e al vino.
Guglionesi è il comune più vasto, per estensione territoriale, della regione Molise.